J. Lynch resume la trayectoria de Cisneros: «Como obispo era un auténtico pastor. Aparte de dar ejemplo en su persona y en su casa, intentó reformar su diócesis, atacando el concubinato eclesiástico e intentando dar contenido a la expresión cura de almas, amonestando a su clero para que residiera en sus parroquias, predicara el Evangelio a sus feligreses todos los domingos y enseñara la doctrina cristiana a los niños». Pero entre todos estos rasgos hemos de destacar la creación de la Universidad Complutense y la edición de la Biblia Políglota. El último volumen salió publicado el 10 de julio de 1517. En palabras de R. García Villoslada, «más a tiempo no podía ofrecer Cisneros a los teólogos católicos las armas esenciales para defender la fe y combatir la herejía».

Desde la muerte del Rey Católico en enero de 1516, Cisneros es el regente del reino. Ya había sido regente de Castilla a la muerte de la reina Isabel en septiembre de 1506. Entre Cisneros y la nueva Administración que viene de Bruselas existen discrepancias. Pero queda claro que el rey no quería enfrentarse al cardenal en este delicado momento de la transición y le dijo, por medio de su embajador Jorge de Baracaldo, que «en todo hemos de seguir vuestro parescer y consejo como padre». Con este apoyo explícito Cisneros negoció una nueva concesión de la Bula de la Cruzada, y expuso a León X el 22 de marzo de 1517 que la cruzada debía volver a su planteamiento original como medio penitencial, destacando la gracia espiritual que concedía a los fieles a cambio de una contribución económica en defensa de la cristiandad, y prohibiendo cualquier otro destino del dinero.

El V Concilio de Letrán, que se había iniciado en 1512 con Julio II, se clausura pocos meses antes de la muerte de Cisneros, ya con León X en el trono pontificio. A él contribuyó Cisneros enviando un programa importante de reforma de la Iglesia: pide la descentralización de la Curia, ausencia total de simonía en la elección pontificia, la reunión de un concilio general cada cinco años, exámenes de los candidatos a los beneficios eclesiásticos y una clarificación eclesiológica de las doctrinas conciliaristas. El V Concilio de Letrán fue el último intento papal de reforma antes de Lutero. ¿Creía el Concilio en estas reformas? En la novena sesión se permitía a Alberto, arzobispo de Magdeburgo y Maguncia, y obispo de Halberstadt, la acumulación de sus obispados dejando para san Pedro la mitad del dinero recaudado de las indulgencias.